С 1978 года Попко служил в рядах советской, а с 1991 года — украинской армии. За это время прошел по ступенькам военной карьеры, начиная с командира взвода. Командовал батальоном, частью, механизированной дивизии, был начальником штаба.

Сергей получил боевой опыт, выполняя миротворческую миссию в качестве командира 7—й отдельной механизированной бригады в Республике Ирак.

В сентябре 2011 года он возглавил 13-й армейский корпус в городе Ровно. На этом посту он служил менее года. Летом следующего года Попко был назначен начальником Главного командного центра Генерального штаба украинской армии. В то же время Сергей получил звание генерал-лейтенанта. 

Затем он исполнял обязанности руководителя Объединенного оперативного командования ВСУ. В начале 2015 года Попко вместе со штабом сектора «С» непосредственно руководил боевыми действиями сил АТО в районе Дебальцевской дуги.

Весной 2016 года Попко стал командующим Сухопутными силами. По совместительству работал в Национальном университете обороны имени Черняховского. Через полтора года стал генерал-полковником.

В августе 2019 года уволен с этой должности и назначен главным инспектором оборонного министерства. В мае 2020 года Сергей ушел в запас.

В октябре 2022 года Попко назначен украинским президентом Зеленским главой столичной городской военной администрации. На этой должности он сменил другого генерала — Николая Жирнова.