По окончании университета Владимир стал сотрудником Министерства иностранных дел УССР. С 1978 по 1991 год (с перерывом на службу в армии) он работал в отделе прессы, пройдя путь от атташе до первого секретаря отдела.

После получения Украиной независимости, Огрызко некоторое время был советником отдела анализа и координации МИД. С 1992 по 1996 год дипломат работал в украинских посольствах в Германии и Австрии. По возвращении на родину Огрызко перешел на работу в президентскую администрацию. Три года он руководил Управлением внешней политики.

С 1999 по 2004 год Владимир руководил украинской дипмиссией в Австрии, представлял Украину при международных организациях в Вене. В 2005 году Огрызко занял пост первого заместителя главы МИД. 

В начале 2007 года президент Ющенко внес в Верховную Раду кандидатуру Владимира Огрызка на пост главы внешнеполитического ведомства. Однако парламент два раза провалил голосование за нового министра. В прессе тогда писали, что дипломат не угоден российским властям. В итоге главой МИД стал Арсений Яценюк, а Огрызко сохранил пост первого заместителя.

Однако в конце того же года Владимир все же стал министром иностранных дел в новом правительстве. Во главе ведомства дипломат пробыл лишь полтора года.

В марте 2009 года нардеп-«регионал» Василий Киселев внес в парламент постановление об увольнении Огрызка с поста министра. Владимира обвиняли в ухудшении отношений с Российской Федерацией и провале политики евроинтеграции. 

Кроме того, министр не защитил украинские интересы при дележе континентального шельфа с Румынией (отказ Международного Суда ООН удовлетворить претензии Украины на расширение исключительной экономической зоны вокруг острова Змеиный). За отставку министра проголосовало 250 парламентариев.

С марта 2009 по март 2010 года дипломат работал в должности заместителя секретаря Совета национальной безопасности и обороны. Подал в отставку за два дня инаугурации президента Януковича.

Осенью 2010 года Владимир стал членом партии «Наша Украина». Почти два года он был заместителем председателя политсовета партии. Летом 2012 года покинул партию.

На парламентских выборах 2012 года Огрызко собирался баллотироваться под 3-м номером «Украинской республиканской партии «Собор». Однако еще до выборов партия решила сняться.

Через два года Владимир все-таки принял участие в парламентских выборах. На этот раз он баллотировался по 223-му мажоритарному округу (часть Шевченковского района города Киева) от партии «Ми Українці». 

За экс-министра проголосовало 10,81% избирателей. С этим результатом Владимир занял только третье место. На момент выборов Огрызко занимал пост главного советника председателя правления ОАО «Укрнафта».

С сентября 2014 года дипломат руководит аналитико-информационным Центром исследований России. Пишет статьи для таких СМИ, как «Новое время», «Украинская правда».

В мае 2019 года Владимир Огрызко зарегистрировался в качестве физического лица-предпринимателя (деятельность в сфере связей с общественностью). Экс-министр входит в правление общественных организаций «Независимая антикоррупционная комиссия» и «Украинская ассоциация внешней политики».