Знакомство с Кучмой помогло для продвижения по карьерной лестнице. В 1994 г. Сергей был приглашен им на работу в качестве советника президента, а через три года ушел из руководства «ПриватБанка» ради должности вице-премьера в правительстве Лазаренко.

Должность сохранилась и при следующем правительстве, и в дальнейшем тоже. Несмотря на работу с Ющенко в 1999-2000 гг, во время Оранжевой революции был обвинен в лоббировании бизнес-интересов Суркиса и Медведчука.

Он много работал и совмещал разные посты в правительстве.

В 2000 г. покинул правительство, увел свои активы из «ПриватБанка» и был избран  нардепом в ВР Украины. Вступил в партию «Трудовая Украина», со временем став ее председателем. В Раде участвовал в комитетах по финансовой деятельности.

Бизнес в это время пошел в гору – в 2001 г. на базе своего банка создал финансово-промышленную группу, в которую вошел ряд предприятий и компаний.

В 2002 г. снова прошел в парламент страны, однако почти сразу же был делегирован на должность председателя НБУ.

Во время предвыборной кампании президента Украины в 2004 г., помогал претенденту Януковичу. В это время его замом и фактическим главой НБУ был Арсений Яценюк.

После провала выборов он ушел в отставку со всех постов и подался в бизнес. Продав в 2007 г. свой банк, вошел в его правление председателем. Через год стал экономическим советником Юлии Тимошенко.

Перед выборами президента в 2010 г. сначала заявлял о готовности работать в команде президента Тимошенко. Но после подал заявление о своем участии в выборной гонке. Взял утешительный третий приз, вследствие чего получил пост вице-премьера в команде Азарова. Позже также получил пост в минсоцполитики Украины.

Партия Тигипко вела долгие переговоры о слиянии с правящей в стране «Партией Регионов», что и произошло в 2012 г. Сергей Леонидович стал вторым человеком в новой партии.

Прошел в парламент Украины в 2012 г.

В 2014 г. пытался снова получить президентскую должность, уже выйдя из «Партии Регионов».